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北京時(shí)間2019年10月7日17點(diǎn)30分，2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉——諾貝爾委員會(huì)宣布，將此獎(jiǎng)項(xiàng)頒發(fā)給 William G。 Kaelin 教授、Peter J。 Ratcliffe 教授、以及 Gregg L。 Semenza 教授，以表彰三人對(duì)生物氧氣感知通路的研究。

　　在眾多基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中，人體內(nèi)部的氧氣調(diào)節(jié)機(jī)制一直是重點(diǎn)，盡管呼吸氧氣是每個(gè)人都習(xí)以為常的事情，但人的細(xì)胞和組織究竟如何調(diào)節(jié)和適應(yīng)氧氣水平的變化，直至這三位科學(xué)家的研究，我們才得以一窺一二。

　　今年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者，揭示了細(xì)胞如何感知和適應(yīng)氧氣變化，這一生命中最重要的適應(yīng)過程之一的機(jī)制。他們?yōu)槲覀兞私庋跛饺绾斡绊懠?xì)胞代謝和生理功能奠定了基礎(chǔ)，他們的發(fā)現(xiàn)也為抗擊貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。

　　William Kaelin 曾在 David Livingston教授的實(shí)驗(yàn)室中分離出了E2F蛋白，并發(fā)現(xiàn)它能夠結(jié)合DNA，促進(jìn)細(xì)胞增殖。在通常的情況下，E2F會(huì)被抑癌蛋白R(shí)B抑制，從而防止細(xì)胞過度分裂。然而當(dāng)RB蛋白出現(xiàn)突變時(shí)，細(xì)胞就會(huì)不受控制地分裂，導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生。

William G。 Kaelin  哈佛大學(xué)

　　1992年，William在自己的實(shí)驗(yàn)室科研項(xiàng)目中，了解到了一種叫做von Hippel-Lindau 的遺傳疾病。這種疾病的患者會(huì)在腎臟，腎上腺、胰腺以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等位置生出腫瘤。William注意到，這些腫瘤都生長(zhǎng)在血管豐富的部位，而且它們會(huì)分泌促紅細(xì)胞生成素，刺激紅細(xì)胞的產(chǎn)生。這些特點(diǎn)都表明，氧氣可能在它們的生長(zhǎng)中起到了關(guān)鍵作用。

　　在之后的研究中，他的團(tuán)隊(duì)在多種疾病中都發(fā)現(xiàn)了氧氣在腫瘤形成過程中起到的作用。譬如腎癌患者的VHL基因往往會(huì)出現(xiàn)突變，導(dǎo)致人體內(nèi)產(chǎn)生過量的VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子），而這又會(huì)促進(jìn)血管和紅細(xì)胞的生成。基于這一原理，新藥研發(fā)人員針對(duì)VEGF這一靶點(diǎn)開始研發(fā)新藥。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了多種用于治療腎癌的VEGF抑制劑。

　　如今，Kaelin實(shí)驗(yàn)室主要研究方向?yàn)橐职┑鞍椎墓δ埽ㄒ暰W(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（pRB）、腫瘤抑制因子pVHL、腫瘤抑制蛋白p53的同源蛋白p73等，使用多種分子和細(xì)胞方法了解這些蛋白如何阻止腫瘤生長(zhǎng)。這項(xiàng)研究工作的一個(gè)長(zhǎng)期目標(biāo)是為開發(fā)新的抗癌策略奠定基礎(chǔ)。例如，人們可以設(shè)想開發(fā)一種藥物，選擇性地殺死缺乏特定抑癌蛋白的細(xì)胞，或者模仿通常由抑癌蛋白執(zhí)行的特定生化活動(dòng)。

Peter J。 Ratcliffe

　　Peter J。 Ratcliffe是一位英國(guó)醫(yī)學(xué)家、分子生物學(xué)家，現(xiàn)在劍橋大學(xué)納菲爾德醫(yī)學(xué)科擔(dān)任教授和臨床醫(yī)學(xué)系主任。他生于1954年3月14日，出生在蘭開夏郡，母校蘭開斯特皇家男子文法學(xué)校。后在劍橋大學(xué)和倫敦圣巴塞洛繆醫(yī)院學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)。于1978年畢業(yè)移居牛津，在牛津大學(xué)（Oxford University）接受腎臟醫(yī)學(xué)培訓(xùn)，特別著重于腎臟氧合作用，主要以對(duì)缺氧的研究知名。1989年，他建立了一個(gè)新實(shí)驗(yàn)室以從事細(xì)胞氧傳感途徑的研究。我們目前對(duì)缺氧的大部分理解是來自Ratcliffe實(shí)驗(yàn)室。

　　Peter J。 Ratcliffe 其在低氧方面的開創(chuàng)性工作而獲得了許多獎(jiǎng)項(xiàng)和榮譽(yù)，包括米爾恩·穆爾克基金會(huì)獎(jiǎng)（1991）、格雷厄姆牛獎(jiǎng)（1998）、國(guó)際血液凈化學(xué)會(huì)獎(jiǎng)（2002年）、美國(guó)文理科學(xué)院外國(guó)榮譽(yù)會(huì)員（2007）、路易斯·讓埃特醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（2009）、加拿大蓋爾德納國(guó)際獎(jiǎng)（2010）、第24屆Robert J。和Claire Pasarow心血管研究基金會(huì)獎(jiǎng)（2011）、法國(guó)研究所勒富隆-德拉蘭德基金會(huì)科學(xué)大獎(jiǎng)（2012）、威利生物醫(yī)學(xué)科學(xué)獎(jiǎng)（2014年）、Albert Lasker基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)（2016）、皇家學(xué)會(huì)布坎南獎(jiǎng)?wù)拢?017）和馬斯里獎(jiǎng)（2018）等。

　　此外，他因在臨床醫(yī)學(xué)服務(wù)上的貢獻(xiàn)而獲得2014年新年榮譽(yù)騎士勛章。

Gregg L。 Semenza 約翰霍普金斯大學(xué)

　　Gregg L。 Semenza，出生自紐約，美國(guó)人，現(xiàn)為約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，細(xì)胞工程研究所血管計(jì)劃的主任。Semenza先后在哈佛大學(xué)獲得了文學(xué)學(xué)士學(xué)位，在賓夕法尼亞大學(xué)獲得了醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，在杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心完成了兒科住院醫(yī)師的工作，并在約翰·霍普金斯大學(xué)進(jìn)行了醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的博士后研究。Semenza博士于1990年加入約翰·霍普金斯大學(xué)。Semenza在2008年評(píng)選為美國(guó)科學(xué)院院士，2016年獲拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。

　　上世紀(jì)90年代，William G。 Kaelin Jr。 和Gregg L。 Semenza作出了革命性的發(fā)現(xiàn)，人類得以一探細(xì)胞在分子水平上感受氧氣的基本原理，了解細(xì)胞內(nèi)氧感受器的具體存在。他們的研究關(guān)鍵在于一種名為HIF的低氧誘導(dǎo)因子入。HIF 被證明是低氧環(huán)境相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄因子，能促進(jìn)各種應(yīng)對(duì)低氧的基因表達(dá)，在腫瘤發(fā)生、血管增殖、無氧代謝等細(xì)胞基本代謝調(diào)節(jié)中的核心事件。其中，1992 年， Gregg Semenza 在動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)HIF-1，動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)在氧氣調(diào)節(jié)機(jī)制 HIF 首次進(jìn)入人類視野。10年以后的2002 年，William Kaelin 和 Peter Ratcliff 的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)脯氨酰羥化酶（PHD）能夠調(diào)節(jié) HIF 的活性和穩(wěn)定性，是打通 HIF 通路的“開關(guān)”。

（供稿：河南省人民醫(yī)院急救站 李杏良 推薦）